전이 유방암, 호르몬 저항 발생 메커니즘 실마리 찾았다

공격적 유형의 재발·전이성 유방암의 문제인 호르몬 저항성 내성 문제를 해결할 실마리를 찾았다.

삼성서울병원 혈액종양내과 박연희 교수팀은 재발·전이성 유방암에 쓰이는 표적항암제 '팔보시클립'에 내성을 보이는 환자들의 특징을 유전체 분석했다고 16일 밝혔다.

팔보시클립은 암의 생장에 관여하는 CDK4와 CDK6라는 효소를 억제하는 약물이다. 유방암 중 가장 흔한 HR+/HER2- 유방암에 내분비요법과 함께 쓰여 전이성 유방암 치료에 괄목할만한 발전을 가져왔다. 그러나 환자 4명 중 1명(25%) 꼴로 약물에 반응을 보이지 않거나, 반응이 있더라도 내성 탓에 병이 진행되는 한계도 뚜렷했다.

이 문제를 해결하기 위해 연구팀은 삼성서울병원과 서울대병원에서 지난 2017년부터 2020년 사이 전이와 재발로 팔보시클립과 더불어 풀베스트란트, 아로마타제 억제제를 투여받은 환자 89명의 종양 조직을 NGS분석해 내성의 주요 원인을 밝혀냈다.

연구에서는 상동 재조합 결핍(HRD)과 에스트로겐 반응으로 인한 유전체 반흔을 환자 예후를 가늠하는 ‘바이오마커’로 꼽았다. HRD는 세포 내에서 손상된 DNA의 수리 기능이 제대로 작동하지 않는 것을 말한다. 유전성 유방암의 원인인 BRCA1과 2 유전자 돌연변이가 여기에 주로 기여하나, 유전성 뿐 아니라 치료 전, 후의 종양 돌연변이도 내성에 큰 기여를 하는 것으로 밝혀진 ‘첫 번째 연구 결과’로 의미가 있다.

연구팀은 종양증식 억제와 관련 있는 TP53 유전자의 변이가 고(高) HRD 와 합쳐질 때 항암제 내성을 촉진해 환자 예후를 더욱 나쁘게 한다고 전했다. 이번 연구에서도 해당 환자의 경우 변이가 없는 환자들과 비교했을 때 병의 진행 위험이 16.3배나 높은 것으로 확인됐다.그만큼 무진행 생존기간이 짧았다는 의미다.

유전자 돌연변이에 관여하는 효소인 APOBEC을 매개로 한 RB1, ESR1, PTEN, KMT2C의 유전자 변형이 두드러진 가운데, 이들 유전자가 병의 진행에도 깊이 관여하는 것으로 연구팀은 보고했다.

연구팀은 “현재 CDK4/6 억제제 사용이 필요한 전이성 유방암 환자들 중 내성을 극복할 수 있는 환자를 구분하기 위한 지표가 없는 상황에서 멀티오믹스 분석으로 내성 원인 유전자를 찾아서 다행”이라며 “전이성 유방암 환자들이 시름을 덜 수 있도록 후속 연구를 통해 이를 공략할 수 있는 새로운 전략을 내놓겠다”고 말했다.

삼성서울병원 혈액종양내과 박연희 교수·삼성유전체연구소 박경희 연구원, 서울대병원 혈액종양내과 임석아·이경훈 교수 공동 연구팀. 삼성서울병원 제공

제노메딕스 김기태 genoddx@naver.com 김기태의 기사 더보기

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